Viread® pour l'hépatite B maintient une suppression antivirale sans développement de résistance pendant quatre années de traitement

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Viread® pour l'hépatite B maintient une suppression antivirale sans développement de résistance pendant quatre années de traitement
mardi 2 novembre 2010Description
Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd'hui les nouvelles données de la phase en ouvert de deux essais cliniques pivots Phase III (Études 102 et 103) évaluant l'efficacité de Viread® (fumarate de ténofovir disoproxil) sur quatre ans dans le traitement de l'infection au virus de l'hépatite B (VHB) chronique. De façon significative, aucune résistance à Viread n'a été observée pendant les 192 semaines de traitement, et 10,8 % des patients recevant Viread dans l'Étude 103 (HBeAg positifs) pendant quatre ans présentaient une perte de l'antigène de surface, ou « s » (HBsAg), un marqueur de la résolution de l'infection par le VHB chronique.

Les données supplémentaires de ces études et de l'Étude 106 indiquent l'efficacité antivirale durable de Viread dans plusieurs sous-populations de patients clés, y compris des patients présentant des niveaux viraux élevés au début de l'étude, les patients d'origine asiatique et les patients déjà traités. Ces résultats sont présentés à la 61e réunion annuelle de l'American Association for the Study of Liver Diseases (The Liver Meeting 2010) à Boston.

« L'absence complète de résistance associée à Viread détectée parmi les participants à l'étude indique que ce traitement constitue une barrière importante et durable à la résistance virale, ce qui est essentiel au succès à long terme du traitement VHB »

« L'absence complète de résistance associée à Viread détectée parmi les participants à l'étude indique que ce traitement constitue une barrière importante et durable à la résistance virale, ce qui est essentiel au succès à long terme du traitement VHB », a déclaré le Dr.

Patrick Marcellin de l'Hôpital Beaujon à Clichy, en France, INSERM CRB3 et l'Université de Paris Denis Diderot, et investigateur principal de l'Étude 102.

« Ces résultats sur quatre ans soulignent les bienfaits à long terme de Viread pour diverses populations de patients, y compris celles qui sont difficiles à traiter ».

Les données sur 192 semaines des Études 102 et 103 évaluent une population en intention de traiter (à l'exception de ceux qui ont quitté l'étude pour des raisons administratives).

Dans les Études 102 et 103, la majorité des patients qui reçurent Viread pendant jusqu'à 192 semaines présentaient une suppression soutenue des niveaux ADN VHB sanguins inférieurs à 400 copies/mL et une normalisation de l'alanine aminotransférase (ALT), une enzyme qui permet de mesurer l'atteinte hépatique.

En particulier, aucune substitution d'aminoacides VHB pol/RT associée à la résistance au ténofovir n'a été détectée pendant les 192 semaines de traitement avec Viread.

Parmi les patients HBeAg positifs, 29 % (sur la base des données observées à la semaine 192) présentaient une séroconversion de l'antigène « e », définie comme étant la disparition de l'antigène « e » de l'hépatite B, un marqueur de réplication du VHB (rendant le patient « antigène HBe négatif »), et l'apparition d'anticorps à cet antigène (rendant le patient « anticorps HBe positif »).

En outre, parmi les patients HBeAg positifs recevant Viread pendant 192 semaines, la probabilité cumulative (estimée par Kaplan-Meier) de perte de l'antigène « s », suggérant que les infections au VHB peuvent avoir complètement disparu, était de 10,8 %.

« Au cours des dernières années, les médecins ont fini par comprendre le rôle critique de la perte de l'antigène « s » dans l'arrêt de l'activité de la maladie », a déclaré le Dr. Jenny Heathcote de l'Université de Toronto, au Canada, investigatrice principale de l'Étude 103. La perte ? s ' de 10,8 % observée dans cet essai est un résultat significatif qui fait de Viread une option de traitement extrêmement intéressante pour le VHB ».

Viread pour le VHB a été approuvé en 2008 par la U.S. Food and Drug Administration (FDA) et est devenu le médicament le plus prescrit pour le VHB aux États-Unis. C'est le seul traitement de première ligne recommandé pour l'hépatite B à démontrer une efficacité et une innocuité continues pendant quatre ans dans des études pivots.

En octobre 2010, la FDA a étendu l'indication de Viread pour inclure le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients atteints d'hépatopathie décompensée, le stade terminal de l'hépatite B dans lequel la fonction hépatique est marginale et les complications cliniques fréquentes. L'hépatopathie décompensée est une indication qui permet d'envisager une greffe du foie.

Données Viread présentées à la réunion The Liver Meeting
Les Études 102 et 103 sont des essais cliniques de Phase III randomisés multicentriques en double aveugle comparant Viread à Hepsera® (adéfovir dipivoxil) chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec hépatopathie compensée HBeAg négative (présumé mutant de la région pré-core) (Étude 102 ; n=375) et chez des patients atteints d'hépatite B HBeAg positive (Étude 103 ; n=266).

Les patients présentaient un ADN VHB (charge virale) supérieur à 100 000 copies/mL et des niveaux élevés d'ALT au début de l'étude.
La majorité des patients étaient naïfs de traitement, bien que certains patients aient subi un traitement préalable à la lamivudine. Les patients initialement randomisés pour recevoir Hepsera dans les deux études passèrent à un traitement Viread en ouvert (n=196) à la semaine 48, tandis que les patients initialement randomisés pour recevoir Viread continuèrent Viread en ouvert (n=389).

Au bout de 72 semaines, les patients présentant une virémie confirmée (niveaux ADN VHB de 400 copies/mL ou supérieurs lors de deux visites consécutives) avaient l'option d'ajouter un traitement à l'emtricitabine en substituant Truvada® (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil) pour Viread.

Le nombre de patients au début de la quatrième année était de 218 (Étude 102) et 130 (Étude 103) pour ceux initialement randomisés pour recevoir Viread et 109 (Étude 102) et 71 (Étude 103) pour ceux initialement randomisés pour recevoir Hepsera.

Efficacité et innocuité générales à la semaine 192 (Résumés 476 et 477)
Dans une analyse en cours de traitement, 99 % des patients de l'Étude 102 et 96 % des patients de l'Étude 103 initialement randomisés pour recevoir Viread pendant 192 semaines atteignirent une suppression virale inférieure à 400 copies/mL. Parmi ceux initialement randomisés pour recevoir Hepsera, 100 % des patients de l'Étude 102 et 99 % des patients de l'Étude 103 atteignirent une suppression virale inférieure à 400 copies/mL.

Dans une analyse dans laquelle l'ajout d'emtricitabine vaut un échec, 84 % et 68 % des patients (Études 102 et 103, respectivement) initialement randomisés pour recevoir Viread et 87 % et 72 % des patients (Études 102 et 103, respectivement) initialement randomisés pour recevoir Hepsera présentèrent une suppression virale soutenue.

La majorité des patients présentant un ALT élevé au début de l'étude atteignirent un ALT normalisé pendant le traitement (allant de 77 % à 86 % dans les deux bras des deux études).

Viread était bien toléré dans les deux études. Pendant la période en ouvert (de la semaine 48 à la semaine 192), sept patients abandonnèrent le traitement à cause d'un événement indésirable. Les niveaux de créatinine, un indicateur de la fonction rénale, demeurèrent stables pendant les 192 semaines.

Patients présentant une charge virale élevée (Résumé 137)
Dans une analyse de sous-groupe rassemblant les données des Études 102 et 103, 71 % des patients qui avaient commencé les essais avec des niveaux viraux élevés (ADN VHB d'au moins 9 log10 copies/mL) (n=129), atteignirent une suppression virale soutenue au bout de 192 semaines de traitement avec Viread.

Parmi les 29 patients qui avaient choisi d'ajouter un traitement à l'emtricitabine au bout de 72 semaines à la suite d'une virémie confirmée, 20 présentaient une suppression virale à la semaine 192.

À la semaine 192, les niveaux ALT étaient normalisés chez 77 % des patients qui présentaient une charge virale élevée au début de l'étude. Parmi les patients HBeAg positifs (n=118) de ce groupe, 35 % atteignirent une perte HBeAg et 23 % présentèrent une séroconversion HBeAg. Au total, 15 % des patients présentant une charge virale élevée présentèrent une perte de HBsAg.

Patients d'origine asiatique (Résumé 481)

Dans une autre analyse de sous-groupe rassemblant les données sur quatre ans des Études 102 et 103, 77 % des patients asiatiques atteignirent une suppression virale soutenue (163 patients étaient inscrits dans la phase en ouvert de l'étude). Parmi les sept patients asiatiques qui avaient ajouté un traitement à l'emtricitabine pendant l'étude, quatre sur six restant dans l'étude présentèrent une suppression virale à la semaine 192.

Les niveaux ALT se normalisèrent chez 86 % des Asiatiques au bout de 192 semaines de traitement. Parmi les 65 patients asiatiques HBeAg positifs qui avaient obtenu des résultats sérologiques à la semaine 192, 35 % présentèrent une perte de HBeAg et 26 % présentèrent une séroconversion HBeAg. Viread était bien toléré par ce groupe de patients. Pendant la phase en ouvert du traitement au Viread, des événements indésirables graves se produisirent chez 6 % des patients asiatiques, tandis que des anormalités de laboratoire de niveau 3-4 se produisirent chez 15 % d'entre eux.

Pendant l'étude, un patient asiatique avait un niveau de phosphore sérique confirmé inférieur à 2 mg/dL, qui s'est normalisé à la semaine 192, et un autre patient présentait une augmentation confirmée d'au moins 0,5 mg/dL de la créatinine sérique.

Patients déjà traités (Résumé 136)

Dans l'Étude 106, Viread a démontré une efficacité soutenue chez des patients déjà traités avec Hepsera pendant 168 semaines. Les patients présentant une réponse virologique incomplète après avoir pris Hepsera pendant au moins six mois furent randomisés pour recevoir Viread (n=53) ou Truvada (n=52).

Plus de la moitié de tous les patients avaient également déjà été traités avec la lamivudine. Seize patients du bras Viread et neuf patients du bras Truvada demeurèrent virémiques (ADN VHB supérieur à 400 copies/mL) après la semaine 24 et commencèrent Truvada en ouvert.

Le pourcentage de patients atteignant une suppression virale (ADN VHB inférieur à 400 copies/mL) au bout de 168 semaines était le même dans les deux bras de l'étude, à 82 %. En outre, 100 % des patients présentant des mutations de résistance à la lamivudine au début de l'étude (13/13 patients) et 90 % des patients présentant des mutations de résistance à l'adéfovir au début de l'étude (9/10 patients) atteignirent une suppression virale.

La normalisation ALT eut lieu chez 68 % des patients Viread et 67 % des patients Truvada. Viread et Truvada furent bien tolérés, et aucun événement indésirable inattendu ou important du point de vue clinique associé à la fonction rénale ne fut signalé parmi ces patients déjà traités. En particulier, aucun patient ne présenta une augmentation confirmée d'au moins 0,5 mg/dL de la créatinine sérique, une clairance de la créatinine calculée inférieure à 50 mL/min ou un phosphore sérique inférieur à 2,0 mg/dL.

Informations importantes sur Viread pour l'hépatite chronique B

Viread (fumarate de ténofovir disoproxil) est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique B chez les adultes. Cette indication est basée essentiellement sur les données d'un traitement portant sur des patients naïfs au traitement nucléosidique, et sur un plus petit nombre de patients qui avaient déjà reçu de la lamivudine ou de l'adéfovir.

Les patients étaient des adultes atteints d'hépatite chronique B HBeAg positive et HBeAg négative avec hépatopathie compensée. Viread fut évalué chez un nombre limité de sujets atteints d'hépatite B chronique et d'hépatopathie décompensée. Le nombre de patients en essais cliniques présentant des substitutions associées à la lamivudine ou à l'adéfovir au début de l'étude était trop petit pour atteindre des conclusions en matière d'efficacité.

Des cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques, y compris Viread, en association avec d'autres antirétroviraux.

Des exacerbations aiguës graves de l'hépatite ont été signalées chez des patients infectés par le VHB qui ont abandonné le traitement anti-hépatite B, y compris Viread. La fonction hépatique doit être surveillée de près avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui abandonnent le traitement anti-hépatite B, y compris Viread. Le cas échéant, il pourra s'avérer nécessaire de commencer un traitement anti-hépatite B.

Des cas d'insuffisance rénale nouvellement diagnostiqués ou en aggravation, y compris des cas d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi, ont été signalés chez des patients prenant du Viread.

Il est recommandé que la clairance de la créatinine (CrCl) soit évaluée avant le début du traitement au Viread et que CrCl et le phosphore sérique soient surveillés chez les patients à risque, y compris ceux qui ont déjà présenté des effets indésirables rénaux en prenant Hepsera. L'administration de Viread avec l'emploi simultané ou récent de médicaments néphrotoxiques est à éviter.

Viread ne doit pas être utilisé avec d'autres produits contenant du ténofovir (par ex. Atripla, Truvada). Viread ne doit pas être administré avec Hepsera.

En raison du risque de développer une résistance au VIH-1, Viread ne doit être utilisé que dans le cadre d'une multithérapie antirétrovirale appropriée chez les patients infectés par le VIH avec ou sans coinfection par le VHB. Des tests d'anticorps VIH doivent être offerts à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer un traitement avec Viread.

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été constatées chez des patients infectés par le VIH. Il est recommandé qu'une surveillance DMO soit envisagée pour les patients présentant des antécédents de fracture pathologique ou qui sont à risque d'ostéopénie.

Les effets osseux de Viread n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'une infection au VHB chronique.

Des cas d'ostéomalacie (associés à une tubulopathie rénale proximale et pouvant contribuer à des fractures) ont été signalés en association avec l`utilisation de Viread.

L'administration concomitante de Viread avec la didanosine augmente les concentrations de didanosine. Utiliser avec prudence et surveiller la présence de toxicité à la didanosine (par ex. pancréatite, neuropathie). La didanosine doit être arrêtée chez les patients présentant des réactions adverses associées à la didanosine.

Chez les adultes pesant >60 kg, la dose de didanosine doit être réduite à 250 mg quand elle est coadministrée avec Viread. Les données permettant de recommander un ajustement de dose de la didanosine pour les patients pesant

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